幻灯片 1:病理生理学个论汇报人：小巧圣肝功能衰竭/不全Hepatic Failure/Insufficiency
幻灯片 2:
01第一节  肝功能衰竭的概念
幻灯片 3:概   述
生物性理化性遗传性免疫性
损伤因素肝细胞枯否细胞代谢合成解毒免疫功能损伤
症状表现黄疸出血肾衰昏迷感染
肝衰、死亡
急性肝功能衰竭慢性肝功能衰竭
衰竭
胆汁分泌和排泄
营养性
功能不全
幻灯片 4:1. 肝功能衰竭的定义(晚期) “肝功能衰竭”，表现为肝昏迷及肾功能不全 “肝功能不全”出现黄疸, 出血, 感染, 肾功能不全及肝性脑病等临床症状肝脏的生理功能代谢, 分泌, 合成, 解毒及免疫
各种致肝损伤因素  ↓肝实质细胞及枯否细胞 广泛严重受损↓
      肝功能在以下方面出现严重障碍
幻灯片 5:2. 肝功能衰竭的分类
   肝细胞严重、广泛的退化坏死
            → 急性爆发性肝功能衰竭 
   肝硬化晚期或肝癌                    
            → 慢性肝功能衰竭
幻灯片 6:3. 肝功能衰竭的病因（1）生物学因素
     肝炎病毒 (尤其是乙肝病毒) 、细菌、寄生虫等 （2）理化因素
     工业毒素、某些药物、 酒精等 （3）遗传因素
     特发性血色病, 威尔逊病, a1-抗胰蛋白酶缺陷等 （4）免疫因素 （5）营养因素
幻灯片 7:4. 肝功能衰竭对机体的影响肝细胞功能、数量↓糖代谢脂代谢蛋白代谢凝血功能障碍电解质生物转化功能
免疫功能
内毒素血症补体↓纤维粘连蛋白↓内毒素吞噬能力↓蛋白合成↓→低蛋白血症吸收消化分解能力↓
肝性腹水脑病药物代谢障碍激素灭活减弱Kupffer 细胞
幻灯片 8:
02第二节  肝性脑病
幻灯片 9:1.概念
一系列神经精神综合征
 肝性脑病 
急性或慢性肝功能障碍肝性昏迷 肝性脑病的最终临床表现
继发于严重肝病的神经精神综合症
幻灯片 10:2. 分类病毒感染或药物中毒 
           → 广泛的肝细胞坏死 
                  (急性爆发性肝炎 )
                                    → 内源性肝性脑病
  根据病因学门静脉或血吸虫肝硬化  
                                     → 外源性肝性脑病(自发性, 无诱导因素) (多种诱因通常加速发病)
幻灯片 11:2. 分类
 急性, 亚急性 及 慢性
 1st 期 (前驱期)：情绪行为轻微变化 
 轻度知觉障碍，焦虑，精神集中时间缩短    
 2nd 期 (昏迷前期)：症状加重 嗜睡，神情淡漠，感知障碍，人格障碍及行为异常 
 3rd 期 (昏睡期)：明显精神错乱，昏睡但可以唤醒 
 4th 期 (昏迷期)：昏迷不能唤醒，对疼痛刺激无反应
病情进展临床神经精神症状根据
幻灯片 12:3. 发病机制
 氨中毒学说 
 假神经递质学说 
 氨基酸失衡学说 
 GABA(伽马氨基丁酸) 学说围绕肝性脑病的发病机制，已有多个假说被提出: 
这些不同的假说之间并不是互相排斥的 传统的看法认为，肝性脑病的发病机制几乎肯定是多因素参与的。
幻灯片 13:（1） 氨中毒学说 支持氨中毒学说的证据 ①80%肝性脑病患者血液或脑脊液中氨浓度比常人高出1-3倍。 ②在肝硬化患者中，如果饮食中富含氮（高蛋白）则易发肝性脑病；反之，限制高蛋白饮食则减轻肝性脑病几率或症状。 ③降氨疗法可以有效治疗肝性脑病。④可以使用氯化铵在动物中克隆肝性脑病模型。
 氨气分子被广泛认为在肝性脑病的发病过程中起重要作用，但其中的分子机制不十分清楚。
幻灯片 14:氨的生理代谢 citrulline1
3尿素25%
ATP代谢酶
 尿素循环尿素氨基酸氧化酶尿素酶骨骼肌小肠肝血管肾
幻灯片 15:血氨升高的原因 
 l ) 尿素合成下降及氨的清除不足
 2) 氨的合成上升
幻灯片 16:2) 氨生成过多 主要来源：肠道次要来源：肾脏和肌肉（禁食时）正常肠道每日产氨约4克（75%在结肠）,其中约3.5克来自尿素。
①
幻灯片 17:2) 氨生成过多 ① 肠道肝硬化→门脉回流受阻→肠粘膜淤血水肿
    消化吸收↓ 残留蛋白↑→ NH3 ↑
    肠蠕动↓→细菌丛生上消化道出血→血液蛋白质→NH3 ↑合并肾功能障碍→氮质血症→弥散入肠道的尿素↑ → NH3 ↑
幻灯片 18:2) 氨生成过多 ② 肾功能不全 
      → 尿素排泄↓, 尿素进入肠道增加↑③ 肌肉运动增加 (躁动不安, 震颤) 
      → 腺苷酸降解代谢合成氨↑
 ②③
幻灯片 19:1) 尿素合成下降/NH3清除不足 肝脏的各种损伤因素↓代谢酶的功能失调, 底物供应不足及ATP耗竭 ↓
 尿素循环障碍↓通过尿素合成清除氨下降由于门体侧枝循环形成或门-腔吻合术后→肠氨绕过肝脏直接进入血液→血氨↑
幻灯片 20:血氨升高对脑部的毒害作用 
 l) 干扰脑部的能量代谢
 2) 改变神经递质 
 3) 对神经细胞膜的直接抑制
幻灯片 21:1) 脑部能量代谢的紊乱 ① a- 酮戊二酸消耗增多 ② 还原性辅酶I消耗增多③ ATP消耗增多   ④ 抑制丙酮酸脱羧酶活性 → 乙酰辅酶A↓
Krebs citric acid cycleNH3NH3NH3
幻灯片 22:2) 神经递质的改变 抑制丙酮酸脱羧酶          ① 激动型神经递质↓
消耗谷氨酸
② 抑制型神经递质 ↑
幻灯片 23:3)直接抑制神经细胞膜 氨抑制Na+-K+-ATP酶活性，并且竞争性抑制K+进入细胞内，从而干扰膜电势及神经元的激活
幻灯片 24:小结 氨中毒学说氨上消化道出血-细菌分解蛋白-氨↑肠黏膜水肿-肠功能↓-细菌生长-氨↑肾功能↓-氮质血症-氨↑
清除能力↓（ATP↓--合成尿素↓--氨堆积）氨氨
肠道氨吸收↑↑NH3NH3NH3
对脑组织毒性作用
干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）兴奋性递质↓    抑制性递质↑NH3于K+有竞争影响Na/K分布，抑制传导
问题：部分患者无血氨↑降低氨后并未使有些患者好转急性肝功能不全时血氨水平与症状不相关
昏迷产生↑
幻灯片 25:
2. 假神经递质学说 (1) 脑干网状结构与清醒状态的维持
     神志清醒
神经递质
    去甲肾上腺素
   多巴胺非特异性上行投射系统各种神经冲动
幻灯片 26:(2) 真性及假性神经递质 1) 结构与功能真神经递质假神经递质有功能                    无功能
去甲肾上腺素
HO —HO ——CHOHCH2 NH2
HO —HO ——CHCH2 NH2
  多巴胺
     苯乙醇胺
—CHOHCH2 NH2
HO ——CHOHCH2 NH2
  羟苯乙醇胺
幻灯片 27:(2) 真性及假性神经递质 2) 假性神经递质的生成机制
苯乙醇胺
    (b –羟化酶) 
  羟苯乙醇胺由单胺氧化酶进行分解代谢小肠大脑
 肝脏
苯丙氨酸 苯乙胺  
       (细菌脱羧酶 ) 酪氨酸 - - -  酪胺
幻灯片 28:(2) 真性及假性神经递质 3) 假性神经递质合成增多的后果
       神志清醒
         真性神经递质
          去甲肾上腺素
             多巴胺非特异性上行投射系统神经冲动过多的假性神经递质在脑干网状结构神经元中积聚神经冲动传导障碍CNS 功能障碍 → 昏迷
幻灯片 29:小结 假性神经递质学说脑干网状上行激活系统（激活大脑皮层）
多神经元交换、多突触假性神经递质堆积
神经冲动传递（-）
真性递质被竞争性取代
CHOHCH2NH3CHOHCH2NH3HOHO去甲肾上腺素苯乙醇胺（假）
皮层昏迷
背景1970年发现左旋多巴可以改善肝昏迷结构相似
幻灯片 30:3. 氨基酸失衡假说 (1) 氨基酸平衡神经递质的合成依赖于前体氨基酸的比率
         芳香氨基酸 (AAA):
            苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸
         支链氨基酸 (BCAA): 
            结氨酸，亮氨酸，异亮氨酸 生理状态下，BCAA:AAA比率为1:33.5肝性脑病时，BCAA↓, AAA↑, BCAA/AAA比率为1: 0.6~1.2 
幻灯片 31:(2)氨基酸失衡的机制
       胰岛素/胰高血糖素 
           由肌肉与肝蛋白降解代谢产生AAA    
               
        AAA分解代谢 
        AAA 转化为葡萄糖           
肝功能紊乱BCAAAAA 胰岛素灭活   血液中胰岛素浓度升高 
   骨骼肌与脂肪组织中
        BCAA 摄取及降解
幻灯片 32:(3) 氨基酸失衡的后果正常代谢途径  异常代谢途径              抑制
色氨酸酪胺苯乙胺
(假性)(抑制性)(假性)
(a-脱羧酶) 
    苯丙氨酸酪氨酸
 (b-羟化酶)苯乙醇胺5-HT羟苯乙醇胺(T-羟化酶)(D-脱羧酶)(D-b-羟化酶)多巴多巴胺去甲肾上腺素(Tr-羟化酶)  
幻灯片 33:(3) 氨基酸失衡的后果
BCAA,  AAA
BCAA与AAA均属电中性氨基酸，由同一载体转运入脑，因而存在相互竞争作用，过多AAA 进入大脑 
    假性神经递质                     真性神经递质 
      (苯乙醇胺及羟苯乙醇胺胺)         (去甲肾上腺素及多巴胺)
     脑功能紊乱
幻灯片 34:小结 氨基酸失衡学说现象：发生肝性脑病者支链氨基酸/芳香氨基酸为0.6-1.2（正常3-3.5）。为什么？★骨骼肌和脂肪对支链AA摄取、分解↑--支链AA↓★蛋白分解代谢↑--大量芳香族AA产生—芳香AA↑★肝功能差—芳香族AA转化糖受阻--芳香AA↑
芳香AA支链AA与支链AA竞争入血-脑屏障
假性递质↑网状系统
昏迷问题：1.去除假性递质仍昏迷、加入假性递质不发生昏迷；2.给肝昏迷者输注BCAA，不好转胰岛素/胰高素↓--分解代谢↑这一学说是对假性递质学说的补充与发展
幻灯片 35:4. 伽马氨基丁酸假说 1) 伽马氨基丁酸与肝性脑病GABA → 增加神经细胞膜对Cl－的通透性 → 神经元超极化（抑制性神经递质）24%~45%的神经元末端是GABA-能性的在某些肝性脑病患者中，血浆GABA浓度与发病呈相关性，而使用苯二氮受体拮抗剂可暂时缓解肝性脑病
幻灯片 36:2) 肝性脑病中GABA增加的机制肝衰肠道细菌合成GABA ↑
BBB通透性↑肝脏清除GABA ↓肝脏清除GABA
肠道细菌合成GABAGABA↑正常血脑屏障
幻灯片 37:3) GABA增加造成肝性脑病的机制
          神经冲动
             ↓GABA从突触前神经元的囊泡中释放
             ↓结合到位于突触后神经元GABA-受体上
             ↓
   细胞外Cl－流入突触后神经元
             ↓
     突触后神经元超极化 
             ↓结合到位于突触前神经元GABA-受体上
                  
  细胞内Cl－流出突触前神经元
                  
    突触前神经元去极化反馈抑制 GABA↑
中枢神经抑制
幻灯片 38:小结 
肠细菌合成GABA
GABA↑
肝清除能力↓
血脑屏障
*突触后膜GABA受体↑并结合GABA↑*细胞外Cl-离子内流—神经原超极化—中枢N系统抑制
昏迷
幻灯片 39:5. 其他神经毒素的作用 硫醇 (来源于甲硫氨酸)
      — 抑制尿素合成, 线粒体呼吸及Na+-K+ -ATP酶活性
 短链脂肪酸 (脂肪代谢) 
      — 抑制Na+-K+ -ATP酶活性, 干扰膜电位及神经元冲动传导 
 酚 (来源于酪氨酸)
幻灯片 40:6. 综合性假说 单独而言，上述的假说均不能全面解释肝性脑病。当肝脏衰竭，下列因素可能联合作用引起肝性脑病:
     # 神经毒性物质在血液中积累，诱导脑功能失常    
     #异常毒素干扰正常神经递质的合成
     # GABA能神经传导异常激活
     # 循环中的毒素破坏血脑屏障
幻灯片 41:
GABA 转氨酶抑制   脑部 GABA 积聚
肝性脑病
肝功能失常                                                                                高血氨      脑毒性作用
                                               真神经递质 AAA进入大脑    5HT 
                                               假神经递质 谷氨酰胺AAA               BCAA 胰岛素HGF
幻灯片 42:4.肝性脑病的诱因  1. 氮负荷过载 
       外源性: 消化道出血, 蛋白质摄入过多，输血         
       内源性: 由肝肾综合症引起的氮质血症,低钾性碱中毒, 便秘及感染
 2. 血脑屏障通透性增加
       感染 → TNF-a, IL-6↑ 
 3. 脑敏感性增加
       神经毒素, 滥用镇静剂及致幻药, 感染, 缺氧, 电解质代谢紊乱
幻灯片 43:5. 肝性脑病的治疗原则 1.去除或纠正致病原因2. 降低血氨浓度3. 纠正血浆氨基酸失衡 (例如，给予富含支链氨基酸的添加剂)，并补充真性神经递质(例如，L-多巴胺)4. 改善肝细胞功能5. 肝脏移植  
幻灯片 44:
03第三节 肝性肾功能衰竭/肝肾综合征
幻灯片 45:1. 概念 严重肝病 (急性或慢性 ) 
  在无其他引起肾衰的因素存在时   ( 例如，低血容量，肾毒性药物，脓血症或肾炎等）
肝性肾衰或肝肾综合症肾衰注意肝肾综合症与原发性肾功能衰竭的区分，后者肝脏与肾脏同时发生衰竭。
幻灯片 46:2. 发病机制 交感神经系统兴奋 (SNS)肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活 (RASS)抗利尿激素释放增加肾血管活性物质失衡 (例如，内皮素，前列腺素，NO等) 
肾血管收缩有效循环血量下降肝硬化
幻灯片 47:3. 肝肾综合症的预防与治疗 避免利尿药物过量, 避免出血与感染，纠正电解质紊乱
保守疗法: 限制水、钠、钾的摄入; 暂停肾毒性药物; 使用血清白蛋白扩容
 在肝病早期进行肝移植
幻灯片 48:病理生理学个论汇报人：小巧圣肝功能衰竭/不全Hepatic Failure/Insufficiency